1.1. PRÍČINA PORÚCH METABOLIZMU MASTNÝCH KYSELÍN

Ľudský organizmus je komplikovaný mechanizmus. Pre svoju každodennú činnosť potrebuje prísun veľkého množstva energie vo forme potravy. Potrava sa skladá z troch základných skupín látok: tukov, cukrov a bielkovín. Jej súčasťou sú aj iné potrebné zložky ako napríklad vitamíny, minerály, stopové prvky a voda. Na to, aby organizmus správne fungoval je dôležité nielen absolútne množstvo potravy (udávane v prijatých kilokalóriach), ale aj vhodný pomer medzi jednotlivými zložkami. Tieto látky sú okrem ich energetickej funkcie dôležité aj pre stavbu bunkových štruktúr, z ktorých sa skladajú tkanivá a orgány organizmu. Nedostatok niektorej zo zložiek sa môže prejaviť závažnými zdravotnými problémami, ktoré môžu dieťa ťažko poškodiť alebo v zriedkavých prípadoch spôsobiť aj jeho smrť.

CUKRY
Tvoria najdostupnejší zdroj energie, využívaný hlavne v stavoch, keď je potrebný jej okamžitý prísun (dynamický šport, namáhavá krátkodobá práca). V krvi sa nachádza cukor s názvom glukóza a hladina tohto cukru krvi sa odborne volá glykémia. Vysoká hladina (nad normou) je preto hyperglykémia a nízka hladina (pod normou) je hypoglykémia. Glukóza, ktorá sa nespotrebuje pri práci organizmu, sa skladuje v bunkách pečene a svalov vo forme zloženého cukru glykogénu. Vždy, keď je to potrebné, sa glykogén rozloží na glukózu a vyplaví sa z pečene a svalov do krvi a tá ju dopraví k orgánom a tkanivám. Organizmus má zásoby glykogénu na približne 12-24 hodín. Po spotrebovaní glykogénu sa zdrojom energie stanú tuky. Celý tento komplikovaný dej riadia substancie s regulačnou funkciou ako sú hormóny (inzulín a iné) a enzýmy.

BIELKOVINY
Zložka potravy, ktorá má hlavne stavebnú funkciu, ale zúčastňuje sa napríklad na zrážaní krvi, regulácii rôznych dejov v organizme (hormóny, enzýmy), obranných mechanizmoch organizmu v boji s pôvodcami rôznych ochorení (infekčné a nádorové ochorenia). Organizmus ich využíva ako zdroj energie len pri vyčerpaní iných zdrojov energie alebo pri ťažkých ochoreniach u kritických pacientov.

TUKY
Najdôležitejší zdroj energie potrebný hlavne pri dlhotrvajúcom výkone (vytrvalostný šport, dlhšia pracovná činnosť) a pri hladovaní. Niektoré orgány ich potrebujú pre svoju činnosť ako najdôležitejší zdroj energie (srdce, sval, mozog, miecha). Tuky sa skladajú z alkoholovej zložky na ktorú sú naviazané mastné kyseliny. Mastných kyselín je veľký počet a v ľudskom organizme majú mnohé dôležité funkcie. Podľa dĺžky reťazca ich molekuly ich delíme do štyroch skupín:

  • MASTNÉ KYSELINY S VEĽMI DLHÝM REŤAZCOM
  • MASTNÉ KYSELINY S DLHÝM REŤAZCOM
  • MASTNÉ KYSELINY SO STREDNE DLHÝM REŤAZCOM
  • MASTNÉ KYSELINY S KRÁTKYM REŤAZCOM

Väčšina tukov sa skladuje vo forme telesného tuku. V prípade potreby dôjde k ich rozloženiu na mastné kyseliny a alkoholovú zložku. Tento proces prebieha vo vnútri bunky. Mastné kyseliny sa hromadia v bunky a následne dochádza k ich transportu do mitochondrií (energetické centrá bunky). Cez stenu mitochondrií však môžu preniknúť len pomocou transportných enzýmov (okrem mastných kyselín so stredným reťazcom). V mitochondriách následne pokračuje štiepenie mastných kyselín pomocou série chemických reakcií. Hovoríme o tzv. beta- oxidácii mastných kyselín. Každá reakcia prebehne len v prítomnosti špeciálnej bielkoviny (enzýmu). Enzýmov je presne toľko, koľko je chemických reakcií, ktoré štiepia tuky. Nefunkčnosť, čo len jedného z nich, spôsobí ochorenie, pretože dieťa nie je schopné mastné kyseliny využiť. Výsledkom je kombinácia nahromadenia toxických mastných kyselín a absolútny nedostatok energie, ktorá spôsobí poškodenie alebo smrť bunky. Keďže mastné kyseliny sa začnú využívať až po spotrebovaní glykogénu (hlavný zásobný zdroj glukózy), je princípom liečby zabránenie hladovania, čo dosiahneme častými jedlami s definovanou kalorickou hodnotou a zapájanie takého typu mastných kyselín do diétneho režimu, ktoré jedinec vie spracovať.

Delenie porúch metabolizmu mastných kyselín
V súčasnosti odborná literatúra delí tieto poruchy na nasledujúce štyri skupiny štyri skupiny:

  • Porucha karnitínového cyklu
  • Porucha ß-oxidácie mastných kyselín
  • Poruchy prenosu elektrónov
  • Poruchy syntézy ketolátok

V praxi sa najčastejšie stretávame s ochoreniami s prvých dvoch skupín.
Porucha karnitínového cyklu

  1. Porucha transportu karnitínu (CTD)
  2. Deficit karnitínpalmitoyl- transferázy 1 (CPT1)
  3. Deficit karnitín/acylkarnitín translokázy (CATD)
  4. Deficit karnitínpalmitoyltransferázy 2 (CPT2)


Pri posledne menovanej poruche (CPT2) existuje tzv. dospelá forma, ktorá sa prejaví najčastejšie až po 20-tom roku života a patrí medzi najčastejšie dedičné ochorenia. Prejavuje sa rozpadom svalových vlákien pri dlhodobej fyzickej námahe a hladovaní. Prognóza pacientov s týmto ochorením je však celkom dobrá. Závažnejšou formou je však ťažká novorodenecká (infantilná) forma deficitu CPT2, ktorá sa prejaví do 24-72 hodín po narodení dieťaťa zlyhaním jeho organizmu. Pravdepodobnosť prežitia dieťaťa je mimoriadne nízka a často sa spája s vrodenými anomáliami obličiek a mozgu.

Poruchy ß-oxidácie
Do tejto skupiny patrí v súčasnosti približne 10 rôznych enzymatických porúch ale najčastejšie sa vyskytujú štyri nižšie uvedené formy :

  1. Deficit VLCAD (deficit acyl-CoA dehydrogenázy mastných kyselín s veľmi dlhým reťazcom)
  2. Deficit MCAD (deficit acyl-CoA dehydrogenázy mastných kyselín so stredne dlhým reťazcom)
  3. Deficit SCAD (deficit acyl-CoA dehydrogenázy mastných kyselín s krátkym reťazcom)
  4. Deficit LCHAD a mitochondriálneho trifunkčného proteinu (TFP)


Deficit VLCAD sa môže pri svojej najzávažnejšej forme prejaviť zlyhaním dieťaťa s podobným obrazom kómy ako u detí s novorodeneckou formou deficitu CPT2. U niektorých pacientov sa zase môže prejaviť miernejším klinickými prejavmi ako je deficit MCAD. Posledne menované ochorenie je najčastejšou poruchou z celého spektra porúch metabolizmu mastných kyselín a našťastie má aj najmiernejší klinický priebeh. Na rozdiel od ostatných porúch sa neprejavuje chronickým srdcovým a svalovým postihnutím. Deti s týmto ochorením môžu dlhé obdobie vyzerať zdravé, pričom k zhoršeniu ich zdravotného stavu môže dôjsť až po fáze hladovania najčastejšie sprevádzajúcom nejaké infekčné ochorenie. Až 25% detí môže podľa odborných údajov zomrieť už pri prvej akútnej dekompenzácii ich metabolizmu. Deficit SCAD sa tiež prejavuje skôr chronickým neprospievaním dieťaťa ako akútnymi život ohrozujúcimi stavmi. Rôznymi klinickými prejavmi sa môže prejaviť aj deficit LCHAD/TFP. U niektorých detí môže prebiehať s miernymi klinickými prejavmi ako má deficit MCAD u iných môže byť obraz ochorenia závažný ako pri deficite CPT2.
Napriek tomu, že verejnosť (aj odborná) týmto metabolickým ochoreniam venuje minimálnu pozornosť, ich výskyt je až zarážajúco vysoký (1 z 10000 narodených detí), čo je viac ako pri fenylketonúrii (1:10-15000) a vrodenej hyperplázii nadobličiek (1:15000), čiže ochoreniach, ktoré sa na Slovensku vyšetrujú v rámci základných novorodeneckých vyšetrení. Pravdou však je, že presný výskyt poruchy metabolizmu mastných kyselín na Slovensku nie je známy a preto vyššie uvedený údaj je len priemerom hodnôt populácii iných európskych krajín. Výskyt jednotlivých vrodených ochorení môže byť medzi jednotlivými krajinami ako aj rasami výrazne odlišný.
▲ hore
1.2 DEDIČNOSŤ

Porucha metabolizmu mastných kyselín patrí medzi dedičné ochorenia s možnosťou postihnutia viacerých deti rodičovského páru, nezávisle od ich pohlavia. Príčinou je poškodenie dedičnej informácie, ktorá sa nachádza v jadre pohlavných buniek rodičov, spermií a vajíčok. Túto poškodenú informáciu prenášajú z generácie na generáciu takzvaní nosiči, čiže jedinci, ktorí sú zdraví a nemajú žiadne prejavy tohto ochorenia. Odhaduje sa, že približne jeden človek z 200- 300 ľudí je nosičom mutácie jednej z týchto metabolických porúch. Keď sa stretnú dvaja nosiči, vznikne možnosť splodenia chorého dieťaťa. Každé dieťa tohto rodičovského páru má pred narodením určitú pravdepodobnosť postihnutia týmto ochorením a to:

  • 25 % pravdepodobnosť postihnutia metabolickým ochorením.
  • 50 % pravdepodobnosť, že bude nosičom poškodenej dedičnej informácie (mutácie), ale klinicky úplne zdravé.
  • 25 % pravdepodobnosť, že bude zdravé a nebude nosičom.

PRI KAŽDOM DIEŤATI EXISTUJE 75 % PRAVDEPODOBNOSŤ, ŽE BUDE ZDRAVÉ.

Z hľadiska štatistiky však môže byť postihnutých aj viacej deti v rodine. V oblastiach, kde je častejšie tzv. príbuzenské kríženie (rodičovský pár tvoria blízki príbuzní) alebo v malých komunitách (dediny) je výskyt ochorenia s týmto typom dedičnosti častejší.

▲ hore
1.3 PRÍZNAKY

Môžu sa prejaviť v období tesne po pôrode alebo aj v neskoršom veku, kedy najčastejšie sprevádzajú iné, väčšinou „neškodné” ochorenia, ako sú napríklad infekcie dýchacích ciest a tráviaceho traktu. Prejaviť sa však môžu aj u pacientov po operačnom výkone, hlavne po fáze bez príjmu jedla. Príznaky vzniknú často náhle a dramaticky- hovoríme o akútnej dekompenzácii metabolického ochorenia. Sú pestré, je ich veľký počet a rôzne sa kombinujú. Žiadny z nich však nie je špecifický, čiže na základe jeho prítomnosti sa nedá s určitosťou povedať, že dieťa má metabolické ochorenie a preto všetky nižšie uvedené príznaky a stavy majú len informatívny charakter:

  • Svalová slabosť (hypotónia).
  • Letargia.
  • Prejavy hypoglykémie (bledosť, zvracanie, potenie, zmena kvality vedomia, kŕče, záchvaty zúrivosti s neutíšiteľným plačom dieťaťa alebo apatia dieťaťa).
  • Zväčšenie pečene (hepatomegália) sprevádzané poruchou pečeňových funkcií, zriedkavo aj náhle pečeňové zlyhanie alebo cirhóza.
  • Porucha zrážanlivosti krvi (koagulopatia).
  • Poškodenie srdca (kardiomyopatia), zväčšenie srdca (kardiomegália).
  • Oneskorený duševný a motorický (pohybový) vývin.
  • Poškodenie periférnych nervov (polyneuropatia).
  • Poškodenie sietnice s poruchou zraku.
  • Kóma.
  • Náhla smrť novorodenca (SIDS).

Z týchto dôvodov majú deti, ktoré zomrú na toto ochorenie často uvedenú inú príčinu smrti, napríklad vrodené poruchy srdcového rytmu, novorodenecký zápal pľúc alebo Reyov syndróm (opuch mozgu a zlyhanie pečene).

ČO SA VLASTNE V ORGANIZME DIEŤAŤA ODOHRÁVA?
Nasledujúci popis procesov v detskom organizme je len zjednodušenou verziu dejov, ktoré sa pri tomto ochorení odohrávajú v detskom organizme.

Pri hladovaní, ochoreniach sprevádzaných zvracaním a hnačkami, ale aj pri stavoch so zvýšeným nárokom na energiu (športová aktivita), telo využíva určité obdobie ako zdroj energie cukor (glukózu), ktorá sa uvoľňuje prevažne z glykogénu. Glykogén sa nachádza v pečeni a je to akýsi sklad glukózy. Po vyčerpaní týchto energetických zásob dochádza u zdravého dieťaťa k tvorbe energie spaľovaním tukových zásob. U chorého dieťaťa sa z telesného tuku uvoľnia mastné kyseliny, ktoré vstupujú do buniek a do jej mitochondrií, ale keďže tu chýba niektorý z enzýmov potrebných pre ich spracovanie, dochádza k zablokovaniu ich štiepenia a ich hromadeniu v bunkách, kde pôsobia toxicky a spôsobujú poškodenie alebo smrť bunky. V organizme klesá hladina krvného cukru pod hranicu normálnych hodnôt, vzniká tzv. hypoglykémia, ktorá môže aj sama o sebe spôsobiť závažné poškodenie organizmu alebo smrť. Výsledkom je absolútny nedostatok energie potrebnej pre udržanie telesných funkcií organizmu, čo vedie k poškodeniu alebo smrti organizmu. Poškodený môže byť prakticky ktorýkoľvek orgán a výsledný obraz ochorenia závisí od kombinácie poškodenia jednotlivých orgánov.
Odborníci nevedia v súčasnosti vysvetliť prečo je taký výrazný individuálny rozdiel v prežívaní medzi deťmi s danými poruchami. Prečo sa ten istý enzýmový defekt prejavuje u rôznych detí rozdielne, prečo sa má jedno dieťa relatívne dobre a druhé reaguje na liečbu len s obtiažami. Prečo u jednovaječných dvojčiat s tou istou poruchou a s tou istou hodnotou deficitu činnosti enzýmu sa má jedno výrazne lepšie ako druhé. Predpokladajú sa rôzne faktory vonkajšieho prostredia, ktoré vytvárajú celkový obraz ochorenia alebo aj iné doteraz neobjavené dedičné faktory.

▲ hore
1.4 DIAGNOSTIKA
Určenie diagnózy nemusí byť komplikované, avšak za predpokladu sa, že sa ňu myslí. Podozrenie môže vyvolať napríklad aj nevysvetliteľné úmrtie novorodenca v rodine. Diagnostické postupy delíme na klinické, zobrazovacie, laboratórne, genetické a prenatálnu diagnostiku.

Klinické vyšetrenia (vyšetrenie lekárom):
Skladá sa z anamnézy, čiže zistenia informácii o zdravotnom stave od pacienta alebo jeho príbuzných. Lekár sa informuje o príznakoch ochorenia, doterajšej liečbe, o výskyte podobných príznakov v rodine. Nasleduje fyzikálne vyšetrenie, čiže vyšetrenie srdcovej činnosti, dýchacieho systému, ako aj neurologické a očné vyšetrenie.

Zobrazovacie vyšetrenia:
Slúžia na potvrdenie alebo vylúčenie poškodenia jednotlivých orgánov:

  • RTG hrudníka (pľúca a srdce)
  • Ultrazvukové vyšetrenie srdca, mozgu, pečene a obličiek
  • CT vyšetrenie

Laboratórne vyšetrenia:
Sú mimoriadne dôležité pre určenie diagnózy, sledovanie zdravotného stavu pacienta, ako aj reakcie na liečbu.

  • Vyšetrenie vnútorného prostredia:
    • Glykémia- hladina cukru v krvi, nízka hladina cukru v krvi (hypoglykémia) je častým prejavom v akútnom stave.
    • Ketolátky v krvi a v moči- ich neprítomnosť v moči spolu s hypoglykémiou je častým príznakom.
    • Vyšetrenie pečeňových testov- vysoké hodnoty pečeňových enzýmov (AST, ALT, GMT).
    • Amoniak (NH3)- zvýšená hodnota je častá, ale vyskytuje sa aj pri iných metabolických ochoreniach.
    • Kreatínfosfokináza (CK)- možné zvýšenie pri akútnom stave.
    • Vyšetrenie minerálov a kyslosti vnútorného prostredia (krvné plyny, ph, bikarbonáty, BE).
    • Laktát (kyselina mliečna)- možné zvýšenie pri dekompenzácii.
    • Zrážavé faktory (zvýšená krvácavosť organizmu?)
  • Vyšetrenie plazmatického karnitínu a profil plazmatických acylkarnitínov:
    • Nízka hladina (event. neprítomnosť) voľného karnitínu v krvnej vzorke , znížená úroveň celkového karnitínu v krvi, zmena pomeru medzi voľným a tzv. acylovaným karnitínom.
    • Koncentrácia karnitínu v pečeni a vo svaloch je nízka.
    • Hladina karnitínu v moči.
    • Všetky vyššie uvedené hodnoty môžu byť pri kompenzovanom dieťati v norme.Vyšetrenie karnitínu nie je špecifické pre dané ochorenie, ale napomôže pri úvahe o ďaľšom postupe.
  • Vyšetrenie hladiny mastných kyselín v krvi.

Genetické vyšetrenie:

Pomocou špecializovaných vyšetrení je možné určiť presnú poruchu v DNA (deoxyribonukleová kyselina) jedinca. DNA sa nachádza v bunkovom jadre každej bunky a nesie kompletnú dedičnú informáciu. Skladá sa z obrovského množstva (niekoľko miliónov) stavebných jednotiek tzv. nukleotidov, ktoré sú zoradené v presnom poradí. Ak dôjde k zmene v tomto poradí, prejaví sa to zmenou tejto časti genetickej informácie a vzniká genetická mutácia. Ak sa pri vyšetrení podarí túto mutáciu objaviť u dieťaťa a rodičov nosičov (obidvaja musia niesť túto informáciu, čiže nedá sa povedať, že je „vinná“ matka alebo otec), je vysoká pravdepodobnosť, že sa jedná o danú príčinu. Napomôže pri vyšetrení, každého ďaľšieho, ešte nenarodeného dieťaťa rodičovského páru.
Nevýhodou je nesmierna komplikovanosť tohto vyšetrenia a často je nutné čakať na výsledok roky (v našom prípade je to už 7-8 rokov). Na Slovensku sa tento typ vyšetrenia pravidelne nerobí a preto je nutná spolupráca s pracoviskami v zahraničí. Vyšetrenie sa robí z krvi alebo z laboratórne pomnožených buniek kože dieťaťa.

Prenatálna diagnostika:

Ide o vyšetrenie buniek plodovej vody alebo zárodočného koláča plodu ešte počas tehotenstva a zistenie ich enzýmovej aktivity. Inou možnosťou je molekulové vyšetrenie. Je potrebné si uvedomiť, že pokiaľ nie je známa genetická mutácia (viď. vyššie), tak toto vyšetrenie nepomôže určiť, či dieťa bude mať tento druh metabolického ochorenia. Na druhej strane býva pravidelne odporúčané tehotným ženám vo veku nad 35 rokov, pri výskyte ochorenia dieťaťa v prechádzajúcej gravidite, ktoré sa dá určiť týmto vyšetrením, ale aj pri nevysvetliteľnom úmrtí predchádzajúceho dieťaťa alebo pri rodinnej zaťaži na niektoré genetické ochorenie.

Genetické vyšetrenie a  ani prenatálna diagnostika nemusia so 100% pravdepodobnosťou potvrdiť alebo vylúčiť ochorenie, napriek tomu je najpresnejším vyšetrením z hľadiska predpovede postihnutia ďaľšieho dieťaťa.
▲ hore